1
Bệnh lý thần kinh bùng phát, trẻ nhỏ tử vong vào mùa vải theo báo cáo tại quận Muzaffarpur, bang Bihar, Ấn Độ từ năm 1995, vậy trái vải có phải là nguyên nhân?
Cuộc khảo sát tại Bangladesh tập trung chủ yếu vào khả năng thuốc trừ sâu được sử dụng theo mùa trong vườn cây vải là có thể liên quan, nhưng không có thuốc trừ sâu cụ thể nào được đề cập tới. Cuộc khảo sát tại Việt Nam chủ yếu tập trung vào các tác nhân nhiễm khuẩn mà có thể xuất hiện theo mùa ở gần vườn cây ăn quả, nhưng cũng không tìm thấy bất cứ tác nhân nào giải thích được các vụ bùng phát.
Bùng phát bệnh lý thần kinh cấp tính không rõ nguyên nhân ảnh hưởng tới trẻ nhỏ và liên quan tới tỷ lệ tử vong cao đã được báo cáo tại quận Muzaffarpur, bang Bihar, Ấn Độ từ năm 1995. Sự bùng phát này thường cao điểm vào tháng 6 và giảm vài tuần sau khi những cơn mưa gió mùa bắt đầu xuất hiện. Đã có nhiều cuộc điều tra về dịch tễ và xét nghiệm về hội chứng này, đã có rất nhiều nguyên nhân gây bệnh được đề xuất bao gồm viêm não do nhiễm trùng và tiếp xúc với thuốc trừ sâu.
Phóng to
Để xác định đặc điểm lâm sàng và dịch tễ học của bệnh tốt hơn sao cho từ đó có thể đề xuất được nguyên nhân và biện pháp phòng tránh, Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật Quốc gia Ấn Độ (NCDC) và Trung tâm Kiểm soát và Dự phòng Bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) đã phối hợp điều tra khảo sát những đợt bùng phát này vào năm 2013 và 2014.
Các kết quả về lâm sàng và xét nghiệm vào năm 2013 cho thấy bệnh não không do viêm, có thể gây ra bởi độc tố. Một biểu hiện trên xét nghiệm phổ biến là nồng độ glucose máu thấp (< mg/dl="" />< mmol/l)="" nhập="" biểu="" này="" liên="" tới="" cục="" hơn="" trong="" có="" các="" hợp="" />
Cuộc khảo sát vào năm 2014 được tiến hành không thấy bằng chứng của bất cứ căn nguyên nhiễm trùng nào và điều này đã củng cố cho khả năng tiếp xúc với độc tố mà nó có thể là nguyên nhân gây bệnh.
Thời kỳ bùng phát trùng với mùa thu hoạch vải kéo dài 1 tháng ở quận Muzaffarpur. Mặc dù nguyên nhân cụ thể vẫn chưa được xác định, nhưng cuộc khảo sát vào năm 2014 đã xác định bệnh như là một bệnh não do hạ glucose máu. Cuộc khảo sát cũng khẳng định tầm quan trọng của việc đánh giá các độc tố môi trường trong phòng thí nghiệm đang được thực hiện nhằm xác định tác nhân gây bệnh tiềm ẩn bao gồm các dấu hiệu của methylenecyclopropylglycine (MCPG), một hợp chất tìm thấy trong hạt trái vải mà đã được chứng minh là gây hạ glucose máu trong các nghiên cứu trên động vật.
Các khuyến cáo sức khỏe cộng đồng hiện nay tập trung vào việc làm giảm tỷ lệ tử vong bằng cách thúc giục các gia đình bị ảnh hưởng phải đi khám và điều trị bệnh ngay và đảm bảo việc đánh giá và điều trị nhanh tình trạng hạ glucose máu ở trẻ bị bệnh.
"Cho tới khi xác định được nguyên nhân gây bệnh, khuyến cáo về sức khỏe cộng đồng và trong thực hành lâm sàng hiện nay là tập trung làm giảm tỷ lệ tử vong bằng cách đảm bảo rằng các gia đình có trẻ em mắc bệnh nhanh chóng đưa trẻ đi khám, và nhân viên y tế nhanh chóng đánh giá và điều trị hạ đường máu." (CDC)
Cuộc khảo sát vụ bùng phát năm 2013
Trong thời gian từ ngày 17 tháng 5 đến ngày 22 tháng 7 năm 2013, tổng cộng có 133 trẻ em được nhập viện, hai bệnh viện lớn ở quận Muzaffarpur, với biểu hiện đáp ứng được định nghĩa ca bệnh khảo sát là co giật hoặc rối loạn ý thức khởi phát cấp tính trong vòng 7 ngày kể từ khi nhập viện ở trẻ em dưới 15 tuổi.
Trong số đó, 94 bệnh nhi (71%) tới từ quận Muzaffarpur; những bệnh nhi khác tới từ 6 quận lân cận. Trong số 133 bệnh nhi, 71% ở lứa tuổi 1 - 5 tuổi, 94% có co giật toàn thân và 93% có rối loạn ý thức. Hầu hết bệnh nhi (61%) không sốt khi nhập viện; tỷ lệ tử vong trường hợp là 44%.
Trong số 56 bệnh nhi được xét nghiệm dịch não tủy, 31 bệnh nhi (55%) có tế bào bình thường (bạch cầu dịch não tủy ≤ 5/mm3); 48 trong số 59 bệnh nhi (81%) có protein dịch não tủy bình thường (< mg/dl)="" 46="" số="" bệnh="" (75%)="" glucose="" não="" bình="" (="" /> 45 mg/dL). Tại thời điểm vào viện, 20 trong số 94 bệnh nhi (21%) có hạ đường máu (nồng độ glucose máu < mg/dl="" />< />
Phóng to
Các mẫu bệnh phẩm dịch não tủy được xét nghiệm tại Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật Quốc gia Ấn Độ (NCDC) để tìm một số mầm bệnh nhiễm trùng mà được biết là căn nguyên của bệnh viêm não trong vùng. Trong số 60 mẫu bệnh phẩm dịch não tủy được xét nghiệm để xác định virus gây viêm não Nhật Bản (immunoglobulin M/IgM capture enzyme-linked immunosorbent assay), trong đó có 33 mẫu được xét nghiệm bằng phản ứng chuối polymerase (PCR) và 33 mẫu được xét nghiệm bằng phân lập virus, thì tất cả các xét nghiệm đều cho kết quả âm tính.
Có 16 mẫu huyết thanh của bệnh nhi đang hồi phục, thu thập 14 ngày sau khởi phát bệnh, cũng cho kết quả âm tính với virus viêm não Nhật Bản bằng xét nghiệm miễn dịch IgM (IgM assay). Có 30 mẫu dịch não tủy được xét nghiệm bằng phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược (RT-PCR) để xác định flaviviruses, 13 mẫu dịch não tủy được xét nghiệm chuyên sâu hơn để tìm virus West Nile (West Nile virus) và 23 mẫu dịch não tủy được xét nghiệm để tìm virus Chandipura (Chandipura virus) cũng đều cho kết quả âm tính. Có 40 mẫu dịch não tủy được xét nghiệm bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) và phân lập virus để tìm enteroviruses nhưng cũng không chứng minh được có nhiễm trùng.
"Khảo sát ở quận Muzaffarpur, Ấn Độ cho giả thiết rằng chất methylenecyclopropylglycine (MCPG) có trong hạt trái vải có cơ chế tác dụng tương tự như chất hypoglycin A có trong trái Ackee chưa chín (một loại trái cây trong họ thực vật tương tự như trái vải). Chất hypoglycin A có trong trái Ackee chưa chín đã được chứng minh là gây hạ đường máu. Do vậy, nguyên nhân thực sự của bệnh lý thần kinh cấp tính vẫn chưa được khám phá. Hiện nay các nhà khoa học vẫn đang tìm hiểu." (CDC)
Phân tích các yếu tố nguy cơ tử vong trong số 94 trẻ em bị ảnh hưởng cho thấy nồng độ glucose máu thấp khi vào viện phổ biến hơn ở những trẻ em tử vong. Một nghiên cứu bệnh-chứng (case-control study) đã tuyển chọn 101 bệnh nhi và 202 trẻ em đối chứng theo tuổi (101 trẻ em điều trị tại bệnh viện và 101 trẻ em trong cộng đồng). Trẻ em mắc bệnh đã dành nhiều thời gian hơn so với đối chứng trên các cánh đồng nông nghiệp hoặc các vườn cây ăn quả (matched odds ratio = 2.6; CI = 1.2–5.2). Dữ liệu nhân trắc học trên 24 bệnh nhi gợi ý rằng bệnh nhi càng nhỏ tuổi (< tuổi)="" như="" gầy="" ốm="" hơn="" />2 standard deviations below the median weight for height of the reference population) so với nhóm chứng cùng độ tuổi (p = 0,03).
Dữ liệu thu thập được trong cuộc khảo sát năm 2013 gợi ý rằng bệnh này có vẻ như là bệnh não không do viêm hơn là viêm não do nhiễm trùng và làm gia tăng mối lo ngại về khả năng mắc bệnh qua trung gian độc tố. Mặc dù cuộc khảo sát năm 2013 không xác định được nguyên nhân cụ thể, nhưng các khuyến cáo quan trọng được chia sẻ với nhân viên y tế của bang và quận tập trung vào làm giảm tỷ lệ tử vong bao gồm cung cấp máy đo đường máu cho các bệnh viện và các cơ sở y tế ngoại vi, và đánh giá và điều trị nhanh hạ đường máu ở trẻ em nghi ngờ mắc bệnh.
Phóng to
Hình 1. Các vườn cây vải là trọng tâm của khảo sát sự bùng phát bệnh lý thần kinh cấp tính không rõ nguyên nhân ở trẻ em - Muzaffarpur, Ấn Độ, 2013–2014
Cuộc khảo sát vụ bùng phát năm 2014
Dựa trên cơ sở kết quả nghiên cứu năm 2013, Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật Quốc gia Ấn Độ (NCDC) và Trung tâm Kiểm soát và Dự phòng Bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) một lần nữa lại phối hợp khảo sát hội chứng này vào năm 2014 bằng việc sử dụng:
1. khảo sát lâm sàng tại cơ sở y tế (facility-based clinical surveillance),
2. Nghiên cứu môi trường và bệnh chứng dịch tễ (epidemiologic case-control and environmental studies) để kiểm tra các yếu tố nguy cơ mắc bệnh bao gồm tiếp xúc với độc tố và các chỉ số dinh dưỡng,
3. đánh giá trong phòng thí nghiệm các mẫu bệnh phẩm và mẫu môi trường để tìm kiếm các mầm bệnh nhiễm trùng cũng như các loại thuốc trừ sâu, kim loại nặng, các chất độc tự nhiên có trong thực vật hoặc trái cây. Bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh nhanh chóng được xét nghiệm nồng độ glucose máu khi đến bệnh viện trước khi được điều trị bằng bất cứ biện pháp nào. Bệnh nhân vào viện nghi ngờ có mắc bệnh được khuyến cáo điều trị bằng dextrose đường tĩnh mạch ngay lập tức.
Trong khoảng thời gian từ ngày 26 tháng 5 đến ngày 17 tháng 7 năm 2014, tổng cộng có 390 bệnh nhi nhập viện, hai bệnh viện lớn ở quận Muzaffarpur, với các biểu hiện bệnh phù hợp với định nghĩa ca bệnh được sử dụng vào năm 2013 được đánh giá bởi nhóm điều tra của Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật Quốc gia Ấn Độ (NCDC) và Trung tâm Kiểm soát và Dự phòng Bệnh tật Hoa Kỳ (CDC).
Trong số bệnh nhi nhập viện, có 213 bệnh nhi là trẻ nam (55%), tuổi trung bình là 4 tuổi (6 tháng - 14 tuổi), và 280 bệnh nhi có độ tuổi từ 1 - 5 tuổi (72%). Phần lớn bệnh nhi tới từ quận Muzaffarpur (70%) mặc dù cũng có bệnh nhi tới từ 6 quận khác xung quanh. Cũng như những năm trước, các trường hợp bệnh không tập trung, mỗi đứa trẻ mắc bệnh sống ở nhiều thôn khác nhau (dân số xấp xỉ của mỗi thôn là 1000 người). Vụ bùng phát đỉnh điểm vào giữa tháng 6 với 147 trường hợp được báo cáo trong khoảng thời gian từ ngày 8 - 14 tháng 4 năm 2014. Số trường hợp bệnh giảm đáng kể sau những cơn mưa gió mùa vào ngày 21 tháng 6 năm 2014 (Hình 2).
Phóng to
Hình 2. Số bệnh nhi mắc bệnh lý thần kinh cấp tính không rõ nguyên nhân - Muzaffarpur, Ấn Độ, từ ngày 26 tháng 5 đến ngày 17 tháng 7 năm 2014
Người chăm sóc cho trẻ mắc bệnh cho biết rằng trẻ mắc bệnh trước đó vẫn khỏe mạnh và xuất hiện những cơn giật cấp tính thường vào khoảng 4 giờ đến 8 giờ sáng, thường kèm theo có rối loạn ý thức. Trong số 345 bệnh nhi có dữ liệu ghi nhận thì có 324 bệnh nhi (94%) có co giật khi nhập viện và 267 bệnh nhi (77%) có rối loạn ý thức. Trong số 357 bệnh nhi được đo thân nhiệt khi nhập viện thì có 219 bệnh nhi (61%) là không có sốt (≤99.5°F [≤37.5°C]). Tỷ lệ tử vong trường hợp là 31%.
Đánh giá lâm sàng chi tiết cho 52 bệnh nhi trong vòng 12 giờ sau nhập viện đã khai thác được tiền sử có co giật co cứng toàn thân (generalized tonic seizure) hoặc cơn giật rung (tonic-clonic seizure) ở 100% bệnh nhi. Các biểu hiện thần kinh vận động trung ương như tăng trương lực toàn thân và dấu hiệu Babinksi được quan sát thấy trong khoảng xấp xỉ 1/3 số bệnh nhi; các khuyết thiếu thần kinh hiếm gặp. Hình ảnh phim chụp cộng hưởng từ sọ não của 16 bệnh nhi được lựa chọn ngẫu nhiên không thấy các bất thường khu trú hoặc các thay đổi mà nghĩ tới tình trạng viêm; 8 bệnh nhi (50%) có phù não từ nhẹ tới nặng. Điện não đồ trong 30 trường hợp cho thấy các biểu hiện phù hợp với bệnh não toàn thể (generalized encephalopathy) 22 trường hợp (73%), 7 bệnh nhi có hình thái động kinh. Nói chung, các biểu hiện thần kinh gợi ý tới một bệnh não lan tỏa có kèm co giật và phù não.
Trong số 62 bệnh nhi có mẫu dịch não tủy được làm xét nghiệm thì có 52 bệnh nhi (84%) có bạch cầu dịch não tủy bình thường, 58 bệnh nhi (94%) có protein dịch não tủy bình thường và 49 bệnh nhi (79%) có nồng độ glucose dịch não tủy bình thường. Trong số 327 bệnh nhi được xét nghiệm nồng độ glucose máu khi vào viện, thì nồng độ glucose máu trung bình là 48 mg/dL (2,664 mmol/l), và 171 bệnh nhi (52%) và 204 bệnh nhi (62%) có nồng độ glucose máu lần lượt là ≤ 50 mg/dL (2,775 mmol/l) và ≤ 70 mg/dL (3,885 mmol/l). Xét nghiệm CPR dịch não tủy để xác định virus viêm não Nhật Bản và virus West Nile đều cho kết quả âm tính. Ngoài ra, xét nghiệm 12 mẫu dịch não tủy (multiplex polymerase chain reaction platform assay) để phát hiện 11 virus cũng cho kết quả âm tính.
Methylenecyclopropylglycine có trong hạt trái vải: Nguyên nhân gây hạ đường huyết
Các cuộc khảo sát tại quận Muzaffarpur vào năm 2013 và 2014 cho thấy rằng bệnh lý bùng phát này là bệnh não không viêm cấp tính. Điều này được củng cố bằng các biểu hiện trên lâm sàng và xét nghiệm, bao gồm các kết quả chẩn đoán âm tính đối với các mầm bệnh phổ biến nhất gây viêm não nhiễm khuẩn ở vùng này. Các dữ liệu xét nghiệm cho thấy hạ đường huyết đáng kể là đặc điểm quan trong của bệnh. Hơn nữa, việc thực hiện các khuyến cáo năm 2013 nhằm đánh giá và điều trị nhanh hạ đường huyết có thể một phần đã giúp làm giảm tỷ lệ tử vong (44% năm 2013 so với 31% năm 2014).
Mặc dù nguyên nhân cơ bản của bệnh này vẫn chưa được biết, nhưng các kết quả về lâm sàng và xét nghiệm trong khảo sát năm 2014 đã xác nhận tầm quan trọng của việc đánh giá một cách hệ thống các độc tố và các tác nhân có khả năng gây ra bệnh não cấp tính. Hơn nữa, biểu hiện nhất quán của hạ đường huyết trong số trẻ em mắc bệnh nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm tra vai trò của các hợp chất mà có thể gây hạ đường máu, co giật và bệnh não cấp tính, bao gồm cả vai trò của methylenecyclopropylglycine (MCPG) có trong hạt trái vải.
Sự bùng phát bệnh lý thần kinh cấp tính tương tự xảy ra ở vùng trồng vải tại Bangladesh và Việt Nam cũng đã được báo cáo đang gây ra mối quan ngại về sự liên quan giữa trái vải và bệnh lý này. Cuộc khảo sát tại Bangladesh tập trung chủ yếu vào khả năng thuốc trừ sâu được sử dụng theo mùa trong vườn cây vải là có thể liên quan, nhưng không có thuốc trừ sâu cụ thể nào được đề cập tới.
Cuộc khảo sát tại Việt Nam chủ yếu tập trung vào các tác nhân nhiễm khuẩn mà có thể xuất hiện theo mùa ở gần vườn cây ăn quả, nhưng cũng không tìm thấy bất cứ tác nhân nào giải thích được các vụ bùng phát.
Tại Muzaffarpur, methylenecyclopropylglycine (MCPG) được giả thiết là gây hạ đường huyết và gây bệnh cấp tính thông qua cơ chế tương tự như đối với hypoglycin A, một độc tố được báo cáo là gây ra bệnh não cấp tính ở Tây Ấn và Tây Phi sau khi ăn quả Ackee chưa chín, một loại quả trong họ thực vật tương tự như trái vải.
Như một phần của khảo sát hợp tác, các mẫu máu và nước tiểu của trẻ em bị bệnh đang được Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật Quốc gia Ấn Độ (NCDC) và Trung tâm Kiểm soát và Dự phòng Bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) phân tích một cách có hệ thống nhằm xác định các chất chuyển hóa của thuốc trừ sâu, kim loại nặng và các dấu hiệu của methylenecyclopropylglycine (MCPG) và các chất chuyển hóa của nó.
Trái vải được thu thập từ vườn cây tiếp giáp với nhà của trẻ em mắc bệnh cũng đang được kiểm tra để xác định các dấu hiệu của methylenecyclopropylglycine (MCPG), và các mẫu môi trường (thực vật, ngũ cốc và nước) cũng được thu thập từ nhà của các bệnh nhi và các trường hợp đối chứng để đánh giá dư lượng thuốc trừ sâu. Ngoài ra, phân tích các dữ liệu dịch tễ trong nghiên cứu bệnh-chứng năm 2014, bao gồm tiền sử chi tiết về việc sử dụng trái vải hoặc phơi nhiễm với thuốc trừ sâu có thể làm sáng tỏ các yếu tố nguy cơ gây bệnh cho số trẻ em này.
Phân tích các chỉ số dinh dưỡng và các yếu tố vật chủ khác được lên kế hoạch để tìm kiếm một lời giải thích cho việc không có hiện tượng tập trung ca bệnh ở các vụ bùng phát này. Cho tới khi xác định được nguyên nhân gây bệnh, khuyến cáo về sức khỏe cộng đồng và trong thực hành lâm sàng hiện nay là tập trung làm giảm tỷ lệ tử vong bằng cách đảm bảo rằng các gia đình có trẻ em mắc bệnh nhanh chóng đưa trẻ đi khám, và nhân viên y tế nhanh chóng đánh giá và điều trị hạ đường máu.
TS - BS Lương Quốc Chính
